击败血肉之墙后，游戏将永久进入困难模式，世界生成神圣与腐化/猩红生物群落，怪物强度显著提升。首要任务是使用肉山掉落的神圣之锤摧毁恶魔祭坛或猩红祭坛，每摧毁一个祭坛会生成钴蓝/钯金、秘银/山铜、精金/钛金三种新矿石。建议优先摧毁至少三个祭坛以保障矿物储量，但需保留一个祭坛用于后续合成。钴蓝/钯金矿可用熔岩镐开采，制成钴蓝钻头后可高效挖掘秘银/山铜矿，最终通过精金熔炉合成钛金/精金套装，这是对抗机械三王的基础装备。
进入困难模式后需立即强化生存能力。在雪原生物群落搭建封闭战斗场地，利用蘑菇人出售的蘑菇长矛隔墙攻击冰雪巨人，获取寒霜核制作冰雪套装。血月期间可钓鱼获取吸血鬼青蛙法杖，其自动追踪特性适合应对高机动敌人。同时需在地下洞穴层刷取光明之魂与黑暗之魂，用于合成代达罗斯风暴弓等关键武器。生命果的收集不可忽视，建议将生命水晶上限提升至500点以应对高强度战斗。
毁灭者建议使用代达罗斯风暴弓配圣箭，搭建多层平台保持垂直机动；双子魔眼需优先击杀激光眼，配备克苏鲁护盾实现冲刺躲避；机械骷髅王则要贴近头部输出，避免子弹被手臂阻挡。击败任意机械boss后，神圣锭制作的镐子可开采叶绿矿，丛林环境需优先清理未腐化区域获取资源。期间注意阻止神圣与腐化之地蔓延，每摧毁一个祭坛都会加速环境转化。
神圣套与叶绿套可作为过渡选择，击败世纪之花后获取神庙钥匙，使用甲虫套或幽灵套应对石巨人。地牢刷取灵气合成幽魂套，同时收集火星暴乱事件的外星科技装备。四柱事件中优先击破星璇柱获取飞行坐骑，最终用月亮领主掉落的夜明矿合成毕业装备。整个过程中，战斗平台需配备篝火、心形雕像和护士房间，药剂储备应包含铁皮、再生和敏捷药剂。
